О Компании
Компания «ПОННИ» («Постгеномные и нанотехнологические инновации») создана в 2003 году. Основное направление деятельности - разработка и внедрение новых технологий в области медицинской генетической диагностики и молекулярной биологии.



Внимание!

Мы прекратили принимать биоматериалы для генетического анализа.

Риск развития болезней зависимости (алкоголизм, наркомания, табакокурение)

Роль социальных факторов в широком распространении алкоголизма весьма значительна, однако, очевидно также, что разные люди по-разному реагируют даже на первый контакт с алкоголем. Одним достаточно однократного приема, чтобы возникла тяга и последующее привыкание, у других пристрастие возникает спустя некоторое, порой длительное время, третьи – раз и навсегда отказываются от употребления алкоголя.  Для реализации наркогенного потенциала вещества и формирования зависимости необходима изначальная наследственная предрасположенность организма. Обширнейшая информация по семейным исследованиям алкоголизма показала, что генетические факторы играют значительную роль в его происхождении [1].

Нейрофизиологические механизмы развития алкогольной зависимости базируются на стволовых и лимбических структурах мозга, в тех его областях, где располагается так называемая «система подкрепления»,  регулирующая эмоциональное состояние, настроение, психофизический тонус, мотивационную сферу, поведение и адаптацию человека к окружающей среде. Алкоголь оказывает характерное активирующее влияние на катехоламиновую нейромедиацию в лимбических структурах мозга, в частности, в «системе подкрепления». Было показано, что усиление синтеза и распада катехоламинов (КА) в головном мозге под влиянием алкоголя с одновременным подавлением активности ферментов их метаболизма ( моноаминоксидазы - МАО, дофамин-бета-гидроксилазы – ДБГ) приводит к формированию психической и физической зависимости от алкоголя.

Дофамин — нейромедиатор, а также гормон, вырабатываемый мозговым веществом надпочечников и другими тканями (например, почками).  Дофамин является одним из химических факторов внутреннего подкрепления (ФВП). Он выделяется при получении удовольствия. Как и у большинства таких факторов, у дофамина существуют наркотические аналоги, например, амфетамин, экстази, эфедрин. Кокаин является ингибитором обратного захвата дофамина. Резерпин блокирует накачку дофамина в пресинаптические везикулы.

Существует по меньшей мере пять различных подтипов дофаминовых рецепторов - D1—D5. Рецепторы D1 и D5 обладают довольно значительной гомологией и сопряжены с белком GS, который стимулирует аденилатциклазу, вследствие чего их обычно рассматривают совместно как D1-подобные рецепторы. Остальные рецепторы подсемейства подобны D2 и сопряжены с Gi-белком, который ингибирует аденилатциклазу, вследствие чего их объединяют под общим названием D2-подобные рецепторы. Таким образом, дофаминовые рецепторы играют роль модуляторов долговременной потенциации [2]. При этом, участие во «внутреннем подкреплении» принимают D2 и D4 рецепторы.

В больших концентрациях дофамин также стимулирует α- и β-адренорецепторы. Влияние на адренорецепторы связано не столько с прямой стимуляцией адренорецепторов, сколько со способностью дофамина высвобождать норадреналин из гранулярных пресинаптических депо, то есть оказывать непрямое адреномиметическое действие.

При передаче нервного импульса дофамин выводится в синаптическую щель, при этом часть его участвует собственно в передаче нервного импульса, воздействуя на клеточные D-рецепторы постсинаптической мембраны, а часть возвращается в пресинаптический нейрон с помощью обратного захвата. Ауторегуляция выхода дофамина обеспечивается D2 и D3 рецепторами на мембране пресинаптического нейрона. Обратный захват производится транспортером дофамина. Вернувшийся в клетку медиатор расщепляется с помощью моноаминооксидазы (МАО), и, далее, альдегиддегидрогеназы и катехол-О-метил-трансферазы до гомованилиновой кислоты. Другой путь метаболизма дофамина связан с превращением его в норадреналин, другой нейромедиатор, с помощью фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH). При этом норадреналин тормозит фермент, превращающий тирозин в предшественник дофамина, благодаря чему осуществляется саморегуляция его синтеза [3].

С нарушением дофаминергической системы связывают развитие шизофрении, дискинезии, гиперкинезии, ангедонию, депрессию, деменцию, патологическую агрессивность, фиксацию патологических влечений. С учетом того, что дофамин является одним из важнейших факторов подкрепления, нарушение его метаболизма может приводить к развитию болезней зависимости, таких как алкоголизм, табакокурение, наркомания, игромания [4, 56].

В настоящее время выявлено несколько полиморфизмов в гене рецептора дофамина 2-го типа (DRD2), среди которых NcoI и C957T показали наибольшее влияние на функциональность рецептора [7]. Увеличивая сродство дофамина к рецептору, они усиливают «внутреннее подкрепление», что, в свою очередь, увеличивает склонность человека к различным болезням зависимости [3, 8].

C другой стороны, нарушение метаболизма дофамина также может приводить к увеличению «внутреннего подкрепления» - так полиморфизмы гена дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) снижают активность фермента, что коррелирует с состоянием гиперактивности, наблюдаемым обычно в условиях стимуляции дофаминергической системы [9]. Животные, помимо повышенной двигательной активности, отличаются агрессивностью, развитием характерной стереотипии и более высокими показателями частоты самостимуляции.

Среди полиморфизмов гена DBH, приводящих к таким последствиям, наибольшее значение придают С1021Т [10]. Вклад этого полиморфизма в определение активности фермента в плазме крови оценивают в 35-52% [10]. Этот полиморфизм лежит в промоторной области гена DBH и влияет на его экспрессию. Генотип ТТ ассоциирован с крайне низкой концентрацией фермента в плазме [11, 9]. Гетерозигота по этому полиморфизму снижает концентрацию фермента в меньшей степени. Другим важным полиморфизмом, лежащим во 2-м экзоне гена, является G444A. По данным исследований [12, 13, 9], аллель A этого полиморфизма ассоциирована с низкой активностью фермента в плазме, а аллель G, соответственно, с высокой. Несмотря на то, что полиморфизм находится в экзоне, он не приводит к аминокислотной замене, поэтому некоторые исследователи предполагают его влияние на эффективность сплайсинга мРНК [9].

Нами было проведено собственное исследование влияния полиморфизмов гена DBH на алкогольную зависимость, где подтвердились выводы западных ученых. Кроме того, было показано влияние полиморфизмов С1021Т и G444A на особенности течения, сроки и тяжесть заболевания [14].

Таким образом, исследование полиморфизмов генов дофаминергической системы позволит предсказать склонность пациента к развитию различных болезней зависимости: алкоголизма, наркомании, игромании и т.д. и спрогнозировать особенности и тяжесть течения указанных заболеваний.



[1] Анохина И.П., Нейробиологические аспекты алкоголизма, Вестник Академии медицинских наук СССР, М.,1988, с.21-27

[2]  Mehta M.A., Riedel W.J. Dopaminergic Enhancement of Cognitive Function. // Curr. Pharm. Des. 2006. v. 12. pp. 2487—2500.

[3] Николлс Дж., Мартин А., Валлас Б., Фукс П. От нейрона к мозгу: Пер. с англ. Изд. 2-е. М.: Издательство ЛКИ, 2008

[4] Jason P. Connor a, Ross McD. Young, Bruce R. Lawford, John B. Saunders, Terry L. Ritchie, Ernest P. Noble. Heavy nicotine and alcohol use in alcohol dependence is associated with D2 dopamine receptor (DRD2) polymorphism. Addict Behav. 2007 Feb;32(2):310-9

[5] Li T, Liu X, Zhao J, Hu X, Ball DM, Loh el-W, Sham PC, Collier DA. Allelic association analysis of the dopamine D2, D3, 5-HT2A, and GABA(A)gamma2 receptors and serotonin transporter genes with heroin abuse in Chinese subjects. Am J Med Genet. 2002 Apr 8;114(3):329-35

[6] Lerman C, Jepson C, Wileyto EP, Epstein LH, Rukstalis M, Patterson F, Kaufmann V, Restine S, Hawk L, Niaura R, Berrettini W. Role of functional genetic variation in the dopamine D2 receptor (DRD2) in response to bupropion and nicotine replacement therapy for tobacco dependence: results of two randomized clinical trials. Neuropsychopharmacology. 2006 Jan;31(1):231-42

[7] Rudi Hwang, Takahiro Shinkai, Vincenzo De Luca, Daniel J. Müller, Xingqun Ni, Fabio Macciardi, Steven Potkin, Jeffrey A. Lieberman, Herbert Y. Meltzer, James L. Kennedy. Association study of 12 polymorphisms spanning the dopamine

D2 receptor gene and clozapine treatment response in two treatment refractory/intolerant populations. Psychopharmacology (2005) 181: 179–187

[8] Huai-Rong Luoa, Zhen-Fang Houb, Julia Wua, Ya-Ping Zhangb,c, Yu-Jui Yvonne Wan. Evolution of the DRD2 gene haplotype and its association with alcoholism in Mexican Americans. Alcohol 36 (2005) 117–125

[9] Kopeckova M. Polymorphisms and low plasma activity of dopamine-beta-hydroxylase in ADHD children, Neuro Endocrinol Lett. 2006. Vol. 27. P.748-54

[10] Zabetian C.P. A quantitative-trait analysis of human plasma-dopamine beta-hydroxylase activity: evidence for a major functional polymorphism at DBH locus. American journal of human genetics. 2001. Vol.68. P. 878-883

[11] J. F. Cubells . C. P. Zabetian, Human genetics of plasma dopamine β-hydroxylase activity: applications to research in psychiatry and neurology. Psychopharmacology (2004) 174: 463–476

[12] M.D. Koehnke, W. Kolb, DBH*444G/A polymorphism of the dopamine-beta-hydroxylase gene is associated with alcoholism but not with severe alcohol withdrawal symptoms. Journal of neural transmission. 2006. 113: 869-876

[13] Cubels J. Dopamine-beta-hydroxylase: two polymorphisms in LD at the structural gene DBH associate with biochemical phenotypic variation. Hum Genet (1998). 102: 533-540

[14] Анохина И.П., Николаева В.В., Чоговадзе А.Г. Структурные особенности гена дофамин-бета-гидроксилазы у больных алкоголизмом. Вопросы наркологии. 2008. 2: 31-40

Полиморфизмы, входящие в данный профиль:

1. ADH1B
2. ALDH2
3. CYP2E1 (2 анализа)
4. DBH (2 анализа)
5. DRD2 (2 анализа)
6. BChE (2 анализа)

© 2003-2023 «Постгеномные и нанотехнологические инновации»