Риск развития болезней зависимости (алкоголизм, наркомания, табакокурение)

Роль социальных факторов в широком распространении алкоголизма весьма значительна, однако, очевидно также, что разные люди по-разному реагируют даже на первый контакт с алкоголем. Одним достаточно однократного приема, чтобы возникла тяга и последующее привыкание, у других пристрастие возникает спустя некоторое, порой длительное время, третьи – раз и навсегда отказываются от употребления алкоголя.  Для реализации наркогенного потенциала вещества и формирования зависимости необходима изначальная наследственная предрасположенность организма. Обширнейшая информация по семейным исследованиям алкоголизма показала, что генетические факторы играют значительную роль в его происхождении [1].

Нейрофизиологические механизмы развития алкогольной зависимости базируются на стволовых и лимбических структурах мозга, в тех его областях, где располагается так называемая «система подкрепления»,  регулирующая эмоциональное состояние, настроение, психофизический тонус, мотивационную сферу, поведение и адаптацию человека к окружающей среде. Алкоголь оказывает характерное активирующее влияние на катехоламиновую нейромедиацию в лимбических структурах мозга, в частности, в «системе подкрепления». Было показано, что усиление синтеза и распада катехоламинов (КА) в головном мозге под влиянием алкоголя с одновременным подавлением активности ферментов их метаболизма ( моноаминоксидазы - МАО, дофамин-бета-гидроксилазы – ДБГ) приводит к формированию психической и физической зависимости от алкоголя.

Дофамин — нейромедиатор, а также гормон, вырабатываемый мозговым веществом надпочечников и другими тканями (например, почками).  Дофамин является одним из химических факторов внутреннего подкрепления (ФВП). Он выделяется при получении удовольствия. Как и у большинства таких факторов, у дофамина существуют наркотические аналоги, например, амфетамин, экстази, эфедрин. Кокаин является ингибитором обратного захвата дофамина. Резерпин блокирует накачку дофамина в пресинаптические везикулы.

Существует по меньшей мере пять различных подтипов дофаминовых рецепторов - D1—D5. Рецепторы D1 и D5 обладают довольно значительной гомологией и сопряжены с белком GS, который стимулирует аденилатциклазу, вследствие чего их обычно рассматривают совместно как D1-подобные рецепторы. Остальные рецепторы подсемейства подобны D2 и сопряжены с Gi-белком, который ингибирует аденилатциклазу, вследствие чего их объединяют под общим названием D2-подобные рецепторы. Таким образом, дофаминовые рецепторы играют роль модуляторов долговременной потенциации [2]. При этом, участие во «внутреннем подкреплении» принимают D2 и D4 рецепторы.

В больших концентрациях дофамин также стимулирует α- и β-адренорецепторы. Влияние на адренорецепторы связано не столько с прямой стимуляцией адренорецепторов, сколько со способностью дофамина высвобождать норадреналин из гранулярных пресинаптических депо, то есть оказывать непрямое адреномиметическое действие.

При передаче нервного импульса дофамин выводится в синаптическую щель, при этом часть его участвует собственно в передаче нервного импульса, воздействуя на клеточные D-рецепторы постсинаптической мембраны, а часть возвращается в пресинаптический нейрон с помощью обратного захвата. Ауторегуляция выхода дофамина обеспечивается D2 и D3 рецепторами на мембране пресинаптического нейрона. Обратный захват производится транспортером дофамина. Вернувшийся в клетку медиатор расщепляется с помощью моноаминооксидазы (МАО), и, далее, альдегиддегидрогеназы и катехол-О-метил-трансферазы до гомованилиновой кислоты. Другой путь метаболизма дофамина связан с превращением его в норадреналин, другой нейромедиатор, с помощью фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH). При этом норадреналин тормозит фермент, превращающий тирозин в предшественник дофамина, благодаря чему осуществляется саморегуляция его синтеза [3].

С нарушением дофаминергической системы связывают развитие шизофрении, дискинезии, гиперкинезии, ангедонию, депрессию, деменцию, патологическую агрессивность, фиксацию патологических влечений. С учетом того, что дофамин является одним из важнейших факторов подкрепления, нарушение его метаболизма может приводить к развитию болезней зависимости, таких как алкоголизм, табакокурение, наркомания, игромания [4, 5, 6].

В настоящее время выявлено несколько полиморфизмов в гене рецептора дофамина 2-го типа (DRD2), среди которых NcoI и C957T показали наибольшее влияние на функциональность рецептора [7]. Увеличивая сродство дофамина к рецептору, они усиливают «внутреннее подкрепление», что, в свою очередь, увеличивает склонность человека к различным болезням зависимости [3, 8].

C другой стороны, нарушение метаболизма дофамина также может приводить к увеличению «внутреннего подкрепления» - так полиморфизмы гена дофамин-бета-гидроксилазы (DBH) снижают активность фермента, что коррелирует с состоянием гиперактивности, наблюдаемым обычно в условиях стимуляции дофаминергической системы [9]. Животные, помимо повышенной двигательной активности, отличаются агрессивностью, развитием характерной стереотипии и более высокими показателями частоты самостимуляции.

Среди полиморфизмов гена DBH, приводящих к таким последствиям, наибольшее значение придают С1021Т [10]. Вклад этого полиморфизма в определение активности фермента в плазме крови оценивают в 35-52% [10]. Этот полиморфизм лежит в промоторной области гена DBH и влияет на его экспрессию. Генотип ТТ ассоциирован с крайне низкой концентрацией фермента в плазме [11, 9]. Гетерозигота по этому полиморфизму снижает концентрацию фермента в меньшей степени. Другим важным полиморфизмом, лежащим во 2-м экзоне гена, является G444A. По данным исследований [12, 13, 9], аллель A этого полиморфизма ассоциирована с низкой активностью фермента в плазме, а аллель G, соответственно, с высокой. Несмотря на то, что полиморфизм находится в экзоне, он не приводит к аминокислотной замене, поэтому некоторые исследователи предполагают его влияние на эффективность сплайсинга мРНК [9].

Нами было проведено собственное исследование влияния полиморфизмов гена DBH на алкогольную зависимость, где подтвердились выводы западных ученых. Кроме того, было показано влияние полиморфизмов С1021Т и G444A на особенности течения, сроки и тяжесть заболевания [14].

Таким образом, исследование полиморфизмов генов дофаминергической системы позволит предсказать склонность пациента к развитию различных болезней зависимости: алкоголизма, наркомании, игромании и т.д. и спрогнозировать особенности и тяжесть течения указанных заболеваний.

Полиморфизмы, входящие в данный профиль:

1. ADH1B
2. ALDH2
3. CYP2E1 (2 анализа)
4. DBH (2 анализа)
5. DRD2 (2 анализа)
6. BChE (2 анализа)