Глютеновая болезнь

Физиология и генетика. Целиакия (глютеновая энтеропатия, непереносимость глютена, кишечный инфантилизм) – хроническое заболевание тонкой кишки, обусловленное генетически детерминированной невосприимчивостью к глютену, белку злаковых растений. Целиакия характеризуется атрофией ворсинок тонкого кишечника, в результате чего у человека, страдающего заболеванием, появляются различные симптомы недомогания, такие как потеря массы тела, снижение аппетита, повышение утомляемости, учащение стула и т.п. У детей постепенно развивается дистрофия. Для лиц, страдающих глютеновой энтеропатией, характерен повышенный риск развития аутоиммунных заболеваний, существенно повышается риск развития онкологических заболеваний (в несколько раз увеличивается риск некоторых видов карцином гастроинтестинального тракта). В ходе многочисленных исследований последних лет было установлено, что частота встречаемости данного заболевания среди европейцев достигает 1%.

Исследования с участием монозиготных близнецов подтверждают генетическую природу предрасположенности к развитию целиакии. Так, если один из монозиготынх близнецов болен целиакией, вероятность развития заболевания для второго составляет ~70%. Также, целиакия диагностируется в 10 раз чаще у ближайших родственников, чем в целом среди населения. Многочисленными исследованиями подтверждена высокая степень ассоциации заболевания с определенным типом (DQ2 и DQ8) человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA). У большинства больных целиакией (не менее95%) наблюдается наличие генотипов HLA-DQ2 или HLA-DQ8. Однако это является необходимым, но не достаточным фактором для развития болезни, так как тем же самым генотипом обладает немалая доля здоровых людей (20-30% всего населения). Высокая степень ассоциации с целиакией выявлена и в случаях генетических вариаций, обнаруженных в других локусах и генах (Данные рассмотрены ниже).

Показания к анализу. Определение факторов генетической предрасположенности к целиакии.

Клинические исследования.

В ряде независимых исследований [17558408] [18311140] [19201773] при участии больших групп пациентов из Европы, превышающих 1500 человек, для однонуклеотидного полиморфизма была выявлена высокая степень ассоциации с целиакией (OR от 0,7 до 0,81 для разных групп пациентов). Данная нуклеотидная замена выявлена в локусе IL2/IL21 хромосомы 4q27. Гены IL2и IL21 кодируют интерлейкины, белки иммунной системы человека.

Monsuur с соавторами [18509540] в своем скрининговом исследовании выявили высокую степень корреляции (0,999) между однонуклеотидным полиморфизмом и гаплотипом HLA-DQ2.5, характерным для 95% пациентов, страдающих целиакией. В 1457 случаях из 1458 данный генетический вариант совпадал с гаплотипом HLA-DQ2.5.

В недавних исследованиях была установлена ассоциация полиморфизма в гене CTLA4 с развитием целиакии и аутоиммунной болезни Грейвса [15657618] [19438904]. CTLA4 является сигнальной молекулой Т-лимфоцитов и играет важную роль в регуляции иммунного ответа. Данный полиморфизм значительно чаще встречается у больных целиакией (OR=1,24) и у пациентов, страдающих болезнью Грейвса (OR=1,34) (для первого случая численность группы пациентов, принимавших участие в исследовании, составляла 340 человек, для второго - 436).

Существенная ассоциация с глютеновой энтеропатией была выявлена в ряде исследований [19073967] [18311140] для однонуклеотидного полиморфизма, находящегося в регионе 6q25. Данный полиморфизм существенно чаще (OR=1,21) встречался у больных целиакией. Численность пациентов, принимавших участие в исследованиях, составила 2560 и 1643, соответственно. В регионе 6q25 локализован ген TAGAP, кодирующий белок-активатор ГТФаз Т-лимфоцитов.

Высокая степень ассоциативности с целиакией также показана для двух полиморфизмов (OR варьировал от 1,21 до 1,25 для rs9811792, а также от 1,34 до 1,41 для rs17810546), находящихся в регионе 3q25 - 3q26 [18311140] [19073967] [19693089]. В данном регионе локализованы гены IL12A и SCHIP1. IL12A кодирует интерлейкин 12А, выполняющий широкий спектр биологических функций и являющийся важным элементом иммунной системы. SCHIP1 кодирует шванномин (мерлин) – взаимодействующий белок 1. Шванномин, в свою очередь, является опухолевым супрессорным белком. В исследованиях принимали участие большие группы пациентов от 1600 человек, а также 325 семей, в которых 1 или более детей были подвержены целиакии.

В этих же работах [18311140] [19073967] высокая ассоциативность с целиакией была выявлена для полиморфизма (OR варьировал от 1,21 до 1,38), находящегося в хромосоме 3q28. Здесь локализован ген LPP, кодирующий белок, который играет важную роль в адгезии (сцеплении) клеток и их подвижности. Также, данные по корреляции полиморфизма с предрасположенностью к болезни были подтверждены в исследовании групп пациентов с родственными связями [19693089].

В хромосоме 2q11–q12 также был обнаружен локус, связанный с риском возникновения целиакии. В данном локусе находится ген IL18RAP. Этот ген кодирует белок, связывающийся с рецептором интерлейкина 18, играющего важную роль при аутоиммунных заболеваниях. В недавних исследованиях была установлена корреляция между наличием однонуклеотидного полиморфизма и снижением уровня экспрессии гена IL18RAP. Была показана положительная ассоциация (значение OR варьировало от 1,27 до 1,29) данного полиморфизма с целиакией [18311140] [19073967] [19103669].

Наряду с этим, положительная ассоциация с целиакией была выявлена для полиморфизма (OR от 1,19 до 1,21), находящегося в хромосоме 12q24 [18311140] [19073967]. В данном регионе локализован ген SH2B3 (LNK), кодирующий адаптерный белок лимфоцитов. SH2B3 регулирует сигнальную трансдукцию в лейкоцитах.

В этих же исследованиях выявлена ассоциация полиморфизма, обнаруженного в хромосоме 1q31, с целиакией (значение OR в разных работах варьировало от 0,65 до 0,75). В данной области локализован ген RGS1. Белки семейства RGS уменьшают активность G-белков (ГТФаз) и играют важную роль в активации и размножении B-лимфоцитов.