GNB3 (G-протеин бета 3 субъединица)
Полиморфизм С825Т
Физиология и генетика. Продукт гена GNB3 - G-белок, представляет собой гетеротример, состоящий из трех субъединиц: а, b, g. G-белки экспрессируются во всех клетках человека и вовлекаются в передачу информации от рецептора к внутриклеточным исполнительным системам. Частый полиморфизм С825Т связан с повышением активности сигнальных путей многих гормонов (таких как инсулин и нейротрансмиттеры). В сердечно-сосудистой системе этот полиморфизм первично влияет на реактивность сосудов и клеточный рост кардиомиоцитов. Вариант аллеля оказался связан с ожирением и гипертонией. Замена остатка С на Т в положении 825 в гене GNB3, который кодирует β3-субъединицу G-белка, сопровождается альтернативным сплайсингом, что приводит к укороченному варианту 9-го экзона. Следствием этого является утрата одного белкового домена. Молекулярные механизмы, вовлеченные в альтернативный сплайсинг, еще полностью не исследованы. Так, было установлено, что высокая частота аллеля 825Т гена GNB3 у «древних» народностей, например у бушменов, австралийских аборигенов, а также в популяции народов с темной кожей, ассоциирована с ожирением. Также выяснилось, что этот аллель ассоциирован с низкой активностью ренина при артериальной гипертензии и предрасполагает к развитию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). При СД 2-го типа аллель 825Т предрасполагает к конечной стадии заболеваний почек [Siffert, 2000].
Распространенность мутации (Т) в европейской популяции – 38%
Клинические данные. За последние несколько лет было показано, что в действии инсулина участвуют механизмы, связанные с G-белками. Инсулин меняет чувствительность к агентам, которые действуют посредством G-белков и обратно. Было показано, что у носителей аллеля 825T чувствительность к инсулину повышена [Fernández-Real et al., 2003]. Полиморфизм GNB3 C825T показал ассоциацию с инсулиннезависимым диабетом (ИНЗД). Более того выявил, что генотип 825T/T был положительно ассоциирован с ИНЗД (OR=2.44) в отличие от генотипов CC и CT. Данные показали, что полиморфизм T825C гена GNB3 может быть вовлечен в патогенез СД [15855877].
В другом исследовании у носителей аллеля T825 индекс массы тела (ИМТ) был выше [11439289]. При изучении ассоциации полиморфизма с ИМТ в различных этнических группах, в группе европейцев ИМТ достоверно различался между генотипами (TT - 24.9 ± 2.3 kg/m2; TC - 23.6 ± 2.4 kg/m2; CC - 23.1 ±2.5kg/m2; P =0.003). Эта разница также была заметна при соотношении генотипов с аллелем Т и без него: ТТ/СТ против CC генотипа (P=0.01). Частота аллеля 825T составила 29.5%, 39.3% и 47.7% в группах с нормальным весом, повышенным весом и ожирением, соответственно. Распределение генотипов между группой с повышенным весом/ожирением и группой с нормальным весом достоверно отличалось (P=0.05). У носителей генотипа ТТ вероятность повышения веса увеличилась в 2.5 раза, а вероятность развития ожирения в 5 раз. Тогда как наличие гетерозиготы С/Т увеличивало риск избыточного веса и ожирения в 1.5 и в 2.2 раза, соответственно [10477144].
Целью исследования У.Ю. Руженцовой и соавт. являлось оценить взаимосвязь диастолической дисфункции левого желудочка (ДДЛЖ) с показателями почечной гемодинамики у больных СД 2-го типа и установить ассоциацию с полиморфизмом C825T GNB3. В исследование были включены больные СД с артериальной гипертензией (АГ). Длительность СД составляла 15,4±2,3 года, АГ - 12,3±1,6 года. ДДЛЖ оценивали с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ). Более выраженная ДДЛЖ регистрировалась у носителей 825Т-аллеля GNB3 полиморфизма. Таким образом, можно говорить, что носители 825Т-аллеля полиморфизма GNB3 принадлежат к группе риска развития сердечно-сосудистых осложнений при СД 2-го типа [1].
В исследовании Danoviz et al. было показано, что при наличии аллеля 825Т риск развития гипертонической болезни возрастал в 1.5 раза. При рассмотрении влияния полиморфизма в группе с ожирением и без ожирения с повышенным систолическим давлением выявлено, что в группе с ожирением частота генотипа ТТ достоверно выше, чем частота генотипа СС [16487269].
Список литературы
1. Взаимосвязь диастолической дисфункции левого желудочка с показателями почечной гемодинамики у больных сахарным диабетом 2-го типа и значение GNB3 C825T полиморфизма У.Ю. Руженцова1, А.В. Зиновьев2 1Отделение нефрологии и гипертензиологии Медицинского университета, Эссен, Германия; 2 Больница №25,Нижний Новгород № 1’07 Клиницист .Научно - практический рецензируемый журнал Klinitsist ( The Clinician).