JAK2 (янус киназа 2)

Полиморфизм Val617Phe

Физиология и генетика. JAK - тирозин-киназы, фосфорилирующие STAT-факторы (Janus kinase, названы так благодаря присутствию в одной молекуле двух киназных доменов) ассоциированы с рецепторами цитокинов, но неактивны пока рецепторы не агрегируют под действием цитокинов (аналогично рецепторам факторов роста). После агрегации происходит активация Jak за счет их трансфосфорилирования. Активированные Jak фосфорилируют множество тирозинов в цитоплазматической части рецепторов. К этим фосфотирозинам присоединяются молекулы белков, известных под общим названием белки STAT (signal transducers and activators of transcription). Белки STAT димеризуются и проникают в ядро. Там они сами или с участием других белковых факторов индуцируют транскрипцию тех или иных генов.

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) – заболевания, характеризующиеся избыточной пролиферацией (выработкой клеток) одного или нескольких ростков кроветворения. Нарушения возникают на уровне стволовых клеток, вследствие чего может развиваться эритремия, сублейкемический миелоз, тромбоцитемия и хронический миелолейкоз.

Показания к анализу
• Установка или подтверждение диагноза истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии или идиопатического миелофиброза.
• Дифференциальная диагностика истинной полицитемии и вторичного эритроцитоза.
• Дифференциальная диагностика эссенциальной тромбоцитемии и реактивного тромбоцитоза.
• Определение риска развития тромбозов.
• Определение риска прерывания беременности.
• Дополнительная дифференциальная диагностика идиопатического миелофиброза и атипичных форм МПЗ.
• Дополнение к цитогенетическому и гистологическому исследованию костного мозга.

Клинические данные. Недавние исследования обнаружили связь мутации V617F в гене JAK2 с классическими bcr/abl-негативными МПЗ: истинной полицитемией (болезнь Вакеза), эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) и идиопатическим миелофиброзом (ИМ). Кроме того, данная мутация в редких случаях встречается при атипичных МПЗ и миелодиспластических синдромах.

Соматическая мутация V617F приводит к усилению сигнала от JAK2, ведущую к избыточной пролиферации того или иного ростка клеток. В исследовании E Joanna Baxter et al. [15781101] было продемонстрировано, что мутация V617F встречается в 97% при истинной полицитемии, в 57% при эссенциальной тромбоцитемии и в 50% при идиопатическом миелофиброзе.
Полученные результаты согласуются с исследованиями, проведенными другими группами авторов: 65-97% при истинной полицитемии, 23-57% при эссенциальной тромбоцитемии и 35-95% при идиопатическом миелофиброзе.

Peter J Campbell et al. [16325696] проанализировал взаимосвязь полиморфизма V617F с различными показателями крови у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией. В работе приняли участие 806 пациентов. Авторы отметили увеличение уровня гемоглобина (в среднем на 9.6 г/л; 95% CI, 7.6–11.6 г/л; Р=0.0001) и нейтрофилов (на 1.1x109/л; 95% CI, 0.7–1.5х109/л; Р=0.0001), а также уменьшение сывороточного эритропоэтина (на 13.8 Ед/л; 95% CI, 10.8–16.9 Ед/л; Р=0.0001) и ферритина (n=182; 58 против 91 г/л; Р=0.01) у пациентов с изучаемым полиморфизмом.

Миелопролиферативные заболевания способствуют развитию венозных тромбозов. Так, Colaizzo D. et al. [17059429] проанализировали истории болезни 99 пациентов с тромбозами воротной (портальной) вены (ТВВ) и тромбозами мезентериальных сосудов. Мутация гена JAK2 V617F обнаружилась у 17 человек (17,2%). Ни у одного из этих пациентов не выявлялись врожденные факторы риска к тромбофилии. 7 из 17 больных с мутацией JAK2 V617F (43,8%) и еще 2 человека (2,4%) без мутации JAK2 V617F на момент первого эпизода венозного тромбоза имели диагноз МПЗ. За период наблюдения, который составил в среднем 41 месяц, еще у 3 пациентов с мутацией JAK2 V617F обнаружились миелопролиферативные процессы. Ученые пришли к выводу, что изучаемый полиморфизм является маркером венозных тромбозов, а также необходим для более тщательного обследования пациентов на предмет развития миелопролиферативных заболеваний.

Интересное наблюдение представили Stefano et al. [17263783] Они определяли мутацию в гене JAK2 V617F у 139 взрослых больных (старше 18 лет) с или без хронического МПЗ с тромбозами печеночных вен (15 человек), внепеченочных ТВВ и/или мезентериальных вен (79 человек) и церебральных вен (45 человек). Только 19 пациентов полностью соответствовали критериям истинной полицитемии (8 человек) или эссенциальной тромбоцитемии (11 человек) на момент возникновения тромбоза: у 4 больных развился тромбоз печеночных вен, у 11 – ТВВ и/или тромбоз мезентериальных вен, у 4 больных – тромбоз церебральных вен. Мутация в гене JAK2 V617F обнаруживалась у 94,7% больных с хроническим МПЗ, у 21,5% больных с тромбозами абдоминальных сосудов без МПЗ и у 4,8% больных с тромбозами церебральных вен без МПЗ. Среди пациентов без МПЗ и без тромбофилий, но с неспровоцированным тромбозом, 29,4% имели тромбоз вен внутренних органов, 42,8% имели ТВВ – одновременно с присутствием мутации гена JAK2 V617F. Таким образом, даже при отсутствии признаков явного МПЗ значительная часть больных с ТВВ и тромбозами сосудов головного мозга несет мутацию JAK2 V617F и имеет высокий риск повторных тромбозов.

Mercier et al. (2007) [17989398] исследовали наличие мутации V617F гена JAK2 у 3496 женщин в связи с риском невынашиваемости беременности. Исследователи обнаружили, что соматическая мутация в значительной степени ассоциирована с потерей плода «fetal loss» (OR=4.63; Р = 0.002) и потерей эмбриона «embryonic loss» (OR=7.20; Р = 0.009). Авторы отмечают, что риск выкидыша у исследованных женщин при наличии мутации увеличивался независимо от генотипов 1691A фактора Ляйдена и 20210A протромбина.

Важное замечание: мутация V617F является соматической, т. е:
1. Возникает у человека спонтанно, а не передается по наследству от родителей.
2. Мутантный аллель выявляется в основном в виде гетерозиготного генотипа.
3. Возможно возникновение мутации через несколько лет после проведения данного анализа, следовательно, при необходимости целесообразно повторное проведение анализа.