F13 (коагуляционный фактор 13)

Полиморфизм гена F13A1 (c.103 G>T, Val35Leu)

Физиология и генетика. Коагуляционный фактор 13 (F13) - энзим, ответственный за конечную стадию в каскаде коагуляции крови человека. Фактор F13 - плазменный гликопротеин, циркулирующий в крови как проэнзим. Он представлен в виде тетрамерного комплекса [А2В2] (MW 320000 Да), состоящего из двух каталитических "А" цепей (MW 83000 Да) и двух некаталитических "В" цепей (MW 76500 Да). Гены этих субъединиц расположены на различных хромосомах: "А" - 6p25-p24, "B" - 1q31-q32.1. Тромбин переводит фактор 1 в активную форму F13A путем протеолитического расщепления пептида в детерминированном положении аминокислотной последовательности между Аrg-37 и Gly-38. Кофактором служат ионы кальция. Фактор 13A катализирует сшивание мономеров фибрина через образование связей между аминокислотами в положениях гамма глутамил - гамма лизин. Данная реакция требует присутствия ионов кальция. Сшивание приводит к димеризации гамма цепей фибрина (гамма димеризация) с последующей полимеризацией альфа цепей фибрина (альфа полимеризация). Гамма димеризация и альфа полимеризация приводят к образованию фибрина, обладающего значительной механической силой и резистентностью к протеолитической деградации плазмином. Фактор 13А катализирует также сшивание альфа цепей фибрина и альфа-2 ингибитора, фибронектина и фибрина, a также сшивание цепей между коллагеном и фибронектином. Другими субстратами для фактора 13А являются коагуляционный фактор V, альфа-макроглобулин, пластиночный миозин и актин. Кроме своей основной функции в свертывании крови, фактор 13 играет роль в стабилизации клеточной поверхности мембран.

Считается, что мутация во втором экзоне гена F13A1, приводящая к аминокислотной замене Val34Leu, ведет к изменению кинетики сшивания фибрина. С помощью турбодиметрических измерений, а также применения электронной микроскопии было показано, что при мутации 34Leu фибриновые волокна более тонкие и уменьшена их пористость.

Распространенность мутантного аллеля Т в европейской популяции 20%.

Показания к анализу. Тромбофилия, сердечно-сосудистые заболевания.

Клинические данные. Shafey M. et al. в своем исследовании провели анализ работ, рассматривающих ассоциацию полиморфизма Val34Leu с риском развития острого инфаркта миокарда. В исследование вошли 12 таких работ. Они объединили 8743 пациентов, 3663 из которых был поставлен диагноз острый инфаркт миокарда. Группу контроля составили 5080 здоровых человек. Проведя анализ, ученые показали протективный эффект изучаемого полиморфизма: для генотипа Leu/Val OR=0.79; 95% CI, 0.68-0.93; для генотипов Leu/Val и Leu/Leu OR=0.79; 95% CI, 0.66-0.93. Также был отмечен протективный эффект Leu/Leu (OR=0.83; 95% CI, 0.61-1.12), однако значение оказалось статистически не достоверным, возможно из-за малой частоты данного генотипа [17393027].

Ученые из Венгрии Voko et al. проанализировали работы, рассматривающие ассоциацию полиморфизма Val34Leu с риском развития заболевания коронарных сосудов (приводит к ишемической болезни сердца). В анализ были включены 16 исследований. Общая группа пациентов составила 5346 человек. 7053 человека были в группе контроля. После статистической обработки данных ученые показали протективный эффект полиморфизма: для генотипа Leu/Val OR= 0.82; 95% CI, 0.73-0.94; для генотипов Leu/Val и Leu/Leu OR=0.81; 95% CI, 0.70-0.92; для генотипа Leu/Leu OR=0.89; 95% CI, 0.69-1.13 (для данного варианта значения статистически не достоверны) [17334514].

Канадские ученые Wells P.S. et al. проанализировали взаимосвязь полиморфизма Val34Leu с риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Они рассмотрели 12 ранее опубликованных работ. Общее количество пациентов с диагнозом венозная тромбоэмболия составило 3165 человек. 4909 человек составили группу контроля. Ученые показали, что изучаемый полиморфизм обладает протективным эффектом в отношении ВТЭ: для генотипа Leu/Leu OR=0.63; 95% CI, 0.46 - 0.86; для генотипа Leu/Val OR=0.89; 95% CI, 0.80 - 0.99; для генотипов Leu/Val и Leu/Leu OR=0.85; 95% CI, 0.77 - 0.95. Все варианты рассматривались относительно варианта Val/Val [16740590].