GGH (гамма-глутамилгидролаза)

Полиморфизм С(-401)Т

Физиология и генетика. Гамма-глутамил гидролаза (GGH) – лизосомальный фермент, вовлеченный в метаболизм фолатов и антифолатов. Он действует как эндо- или/и экзопептидаза, разрушая цепи гамма-глутаматов, которые присоединяются к фолатам и антифолатам после их проникновения в клетку.

Наличие множественных глутаматов необходимо, чтобы фолаты и антифолаты остались в клетке, гидролиз концевых остатков полиглутамата ферментом GGH имеет противоположный эффект выведения антифолатов из клеток. Поэтому GGH играет важную роль в клеточном гомеостазе фолатов. К тому же, высокий уровень GGH связаны с клеточной резистентностью к антифолатам, в частности к метотрексату. Поэтому GGH также имеет фармакологическую важность.

Полиморфизм С(-401)Т в промоторной области гена затрагивает внутриклеточные уровни MTXPG (полиглютамата метотрексата), что может влиять на токсичность метотрексата, как положительно, так и негативно.

Распространенность мутации в европейской популяции аллеля Т 30%.

Показания к анализу. Трофоблaстические опухоли, острые лейкозы (особенно лимфоблaстный и миелоблaстный вaриaнты), нейролейкемии, неходжкинские лимфомы, включaя лимфосaркомы, рaк молочной железы, плоскоклеточный рaк головы и шеи, рaк легкого, рaк кожи, рaк шейки мaтки и вульвы, рaк пищеводa, рaк почек, рaк мочевого пузыря, герминогенные опухоли яичкa и яичников, рaк полового членa, ретиноблaстомa, медуллоблaстомa, остеогеннaя сaркомa и сaркомa мягких ткaней, сaркомa Юингa, тяжелые формы псориaзa, грибовидный микоз (дaлеко зaшедшие стaдии), ревмaтоидный aртрит (при неэффективности стaндaртной терaпии).

Клинические данные. В злокачественных опухолях, как и в остальных зонах быстрого деления клеток, фолиевая кислота особенно необходима, поэтому механизм действия некоторых противоопухолевых средств основан на создании препятствий фолатному метаболизму. Одним из этих средств является метотрексат, который ингибирует производство активной формы фолиевой кислоты — тетрагидрофолата. Метотрексaт представляет собой aнтиметaболит, относящийся к группе aнaлогов фолиевой кислоты. Активность метотрексaтa обусловлена ингибировaнием синтезa ДНК, РНК, тимидилaтa и белкa в результaте относительно необратимого связывания с дигидрофолaтредуктaзой, что препятствует восстановлению дигидрофолaтa в активный тетрaгидрофолaт.

В своём исследования S. Rodenhuis et al. показали, что, по крайней мере, один из семи случаев устойчивости к метотрексату пациентов с лейкемией обусловлен исключительно нарушением внутриклеточной полиглютамации в опухолевых клетках [16207145].

Сниженная интенсивность полиглютамации метотрексата влечет за собой его повышенное выведение из клетки и, как следствие, уменьшение ингибирующего эффекта. Повышенная активность γ-глутамил гидролазы также может быть причиной первичной или вторичной устойчивости к метотрексату. Нарушение функции фолиополиглутаматсинтетазы и γ-глутамил гидролазы может быть следствием мутации в кодирующих генах, полиморфизма или модификации этих ферментов после их трансляции [11224479].

Одной из причин резистентности к антифолатам является повышенный уровень γ-глютамил гидролазы, фермента который кодируется геном GGH. Устойчивость к антифолатам и к метотрексату в частности может развиваться достаточно быстро и часто ведет к неадекватной терапии. В исследовании, проведенном Dervieux et al., изучили влияние полиморфизмов генов GGH(-401C/Т) и SLC19A1(G80A) на уровень полиглютамата метотрексата (MTXPG) у больных ревматоидным артритом, получающих еженедельно низкую дозу метотрексата. У пациентов с генотипом GGH 401TT вероятность иметь уровень MTXPG ниже среднего значения увеличивалась в 4,8 раз по сравнению с носителями генотипа GGH 401CC или СТ. При генотипе 80AA (ген SLC19A1) уровень MTXPG3-5 повышался с 3,4-кратной вероятностью [15564880].

В другом исследовании Dervieux et al., участвовали 48 пациентов с ревматоидным артритом. Проводилась терапия метотрексатом. Начальная доза препарата составляла 7,5 мг в неделю и увеличивалась каждые 4-6 недель, пока не был достигнут терапевтический ответ. Через 4 месяца у 23% пациентов наблюдался низкий терапевтический результат, у 75% был зафиксирован ответ на терапию метотрексатом. Средняя доза к этому времени составила 15мг в неделю. Повышенная доза метотрексата вызвала побочные неврологические эффекты. Выявлено, что пациенты с генотипом 401CC более подвержены побочным эффектам при терапии метотрексатом. [17009228].