Риск развития внутриутробных инфекций (гены)

Внутриутробная инфекция, зачастую имеющая подострое течение, играет немаловажную роль в патогенезе преждевременных родов, являясь превалирующей причиной выкидышей на ранних сроках беременности. Наличие инфекции опосредует развитие воспалительной реакции как в организме матери, так и у плода, которая реализуется посредством выработки провоспалительных цитокинов. Это, в свою очередь, приводит к активной выработке простагландинов, усиливающих сократительную способность миометрия, что может привести к разрыву фетальных мембран и, в конечном счете, к спонтанным родам. Интенсивность воспалительного процесса в организме матери и плода связана со способностью иммунной системы элиминировать инфекцию на самых ранних этапах ее попадания в организм за счет выработки эффекторных молекул межклеточных коммуникаций при иммунном ответе - цитокинов. Ключевым моментом этой стадии является баланс провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли альфа (TNFальфа), интерлейкина 6 (ИЛ-6), интерферона гамма (ИФНгамма) и противовоспалительных – интерлейкина 10 (ИЛ-10), трансформирующего фактора роста бета (TGFбета). Выработка цитокинов в ответ на различные экзогенные агенты является генетически детерминированной. Для многих генов цитокинов известны нуклеотидные полиморфизмы (SNP), локализующиеся в регуляторных участках генов, что позволяет им влиять на их транскрипционную активность, соответственно, увеличивает или уменьшает уровень соответствующего цитокина в плазме крови.

Например, замена аденина на гуанин в промоторной области гена TNFальфа в позиции -308 приводит к увеличению продукции белка TNF альфа в организме, что является серьезным предрасполагающим фактором развития септического шока. Индивиды, генетически предрасположенные к повышенной выработке цитокинов провоспалительного профиля на микробную инфекцию, имеют повышенный риск преждевременных родов и выкидышей на ранних сроках беременности. ИЛ-10 ингибирует выработку ИНФ-гамма и TNF альфа. Концентрация самого ИЛ-10 в амниотической жидкости увеличивается на протяжении всей беременности и достигает максимума при преждевременных родах, ассоциированных с наличием внутриутробной инфекции. Высокие концентрации ИЛ-10 и TGF бета наблюдаются при нормально протекающей беременности без вовлечения воспалительного процесса. Была найдена связь генотипов TGF и ИЛ-10, ответственных за низкую продукцию этих генов, в организме матери с уменьшением сроков беременности и преждевременными родами, что подтверждает регуляторную роль этих цитокинов. Аллель -308G TNF альфа ассоциирован с хориоамниотитом и мочеполовой инфекцией среди преждевременно рожденных детей. Известно, что аллель А ответственен за повышенную транскрипционную активность гена. Генотип GG полиморфизма -174С/G гена ИЛ-6 у беременных ассоциирован с преждевременными родами.

Хориоамниотит является одной из важнейших причин неонатальной смертности. Он провоцирует преждевременные роды, преждевременный разрыв плодных оболочек, увеличивает в разы риск развития неонатального сепсиса, энцефалопатии и церебрального паралича . Хориоамниотиты осложняют течение и являются причиной примерно 45% случаев преждевременных родов . Известно, что замены А/G в позиции +252 гена TNFбета(или LTA), -238 и -308 гена TNFальфа приводят к увеличению их транскрипционной активности , , . Исследования влияния данных полиморфизмов на развитие хориоамниотита и воспаления плаценты показали, что присутствие аллеля +252А связано с развитием хориоамниотита. А поскольку плацентарное воспаление в основном встречается у недоношенных плодов (45%), то аллель А или генотип АА можно считать маркером предрасположенности к преждевременным родам.

Список предлагаемых для анализа полиморфизмов генов, связь с типом инфекции (бактериальная или вирусная), а также их возможные эффекты приведены в таблице.

Список литературы

1. Mira J, Cariou A, Grall F, Delclaux C, Losser MR, Heshmati F, Cheval C, Monchi M, Teboul JL, Riché F, Leleu G, Arbibe L, Mignon A, Delpech M, Dhainaut JF: Association of TNF2, a TNF promoter polymorphism, with septic shock susceptibility and mortality: a multicenter study. JAMA 282:561, 1999.
2. Kazzi SN, Jacques SM, Qureshi F, Quasney MW, Kim UO, Buhimschi IA: Tumor necrosis factor-{alpha} allele lymphotoxin-{alpha} +250 is associated with the presence and severity of placental inflammation among preterm births. Pediatric Res 56:94, 2004.
3. Greig PC, Herbert WNP, Robinette BL, Teot LA: Amniotic fluid interleukin-10 concentrations increase through pregnancy and are elevated in patients with preterm labor associated with intrauterine infection. Am J Obstet Gynecol 173:1223, 1995.
4. Role of Single Nucleotide Polymorphisms of Cytokine Genes in Spontaneous Preterm Delivery. Esther Monika Speer, Deborah Ann Gentile, Adriana Zeevi, Gina Pillage, Dezheng Huo, and David Peter Skoner. Human Immunology 67, 915–923 (2006)
5. Polymorphisms of genes involved in innate immunity: association with preterm delivery. Ch.Ha¨rtel, D.Finas, P.Ahrens, E.Kattner, Th.Schaible4, D.Mu¨ ller, H.Segerer, K.Albrecht, J.Mo¨ller, K.Diedrich and W.Go¨pel. Molecular Human Reproduction Vol.10, No.12 pp. 911–915, 2004
6. Grether JK, Nelson KB 1997 Maternal infection and cerebral palsy in infants of normal birth weight. JAMA 278:207–211
7. Romero R, Mazor K, Wu YK, Sirtori M, Oyarzun E, Mitchell MD, Hobbins JC 1988. Infection in the pathogenesis of preterm labor. Semin Perinatol 12:262–279
8. Allen RD 1999 Polymorphism of the human TNF promoter—random variation orfunctional diversity? Mol Immunol 36:1017–1027
9. Kroeger KM, Carville KS, Abraham LJ 1997 The -308 tumor necrosis factor promoter polymorphism effects transcription. Mol Immunol 34:391–399
10. Warzocha K, Ribeiro P, Bienvenu J, Roy P, Charlot C, Rigal D, Coiffier B, Salles G
1998 Genetic polymorphisms in the tumor necrosis factor locus influence non-Hodgkin’s lymphoma outcome. Blood 91:3574–3581
11. Tumor Necrosis Factor- Allele Lymphotoxin+250 Is Associated with the Presence and Severity of Placental Inflammation among Preterm Births. S. NADYA J. KAZZI, SUZANNE M. JACQUES, FAISAL QURESHI, MICHAEL W. QUASNEY, U. OLIVIA KIM, AND IRINA A. BUHIMSCHI. PEDIATRIC RESEARCH Vol. 56, No. 1, 2004