PPARA (альфа рецептор активатора пероксисом)
Полиморфизм 2498 G>C
Физиология и генетика. Рецептор PPARα - это один из подтипов рецепторов клеточного ядра, активируемых пролифератором пероксисом (Peroxisome Proliferator Activated Receptor PPAR), который регулирует метаболизм липидов в печени и скелетных мышцах, а также гомеостаз глюкозы. Выступая в качестве молекулярного сенсора эндогенных жирных кислот (ЖК) и их производных, этот лиганд-активируемый фактор транскрипции регулирует экспрессию генов, кодирующих ферменты и транспортные белки, которые контролируют гомеостаз липидов, что в итоге приводит к стимуляции окисления ЖК и улучшению метаболизма липопротеинов. Рецептор PPARα также обладает плейотропным противовоспалительным и антипролиферативным действием, а также подавляет проатерогенные эффекты накопления холестерина (ХС) в макрофагах путем стимуляции выхода ХС из клетки. Поиски эндогенных лигандов PPARα все еще продолжаются. В ранних исследованиях было установлено, что природными (физиологическими) лигандами PPARα являются моно- и полиненасыщенные ЖК, а также эйкозаноиды. Длинноцепочечные ацил-КоА и насыщенные ЖК также способны связываться с PPARα и активировать их при введении в высоких микромолярных концентрациях. В одном из недавних исследований сообщалось о том, что печеночно-специфическая инактивация гена синтазы жирных кислот (СЖК) (fatty acid synthase, FAS) у мыши приводила к возникновению такого же фенотипа, как и у голодающей мыши с дефицитом PPARα. Дефекты окисления ЖК, метаболизма ХС и глюконеогенеза у мыши с дефицитом СЖК устранялись путем применения агониста PPARα. Эти данные позволяют предполагать, что синтезированные de novo конечные продукты СЖК (пальмитат и др.) регулируют активность PPARα. Кроме того, они свидетельствуют о том, что ЖК, высвобождаемые из адипоцитов, неактивны в отношении PPARα и, таким образом, обладают физиологически различными эффектами.
Распространенность аллеля С в европейской популяции – 20%.
Показания к анализу. Избыточный вес, ожирение, сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, начиная от эндотелиальной дисфункции и нарушения гемостаза и заканчивая артериальной гипертензией и процессами атерогенеза. Нарушения зрения, склонность к повышенному давлению, отеки лица или конечностей, вредные привычки (алкоголь, курение), хроническое переедание, малоподвижный образ жизни, возраст выше 40 лет.
Клинические исследования. Flavell et al. оценили связь полиморфизма G/C (IVS7) гена PPARG с риском ризвития ишемической болезни сердца. В исследовании LOCAT (пациенты, прошедшие операцию на коронарных сосудах) были найдены существенные клинические ассоциации полиморфизма. У носителей аллеля С обнаружена более высокая степень прогрессии коронарного атеросклероза по сравнению с носителями гомозиготного варианта аллеля G. При изучении этой же ассоциации на 3012 британских здоровых мужчинах средних лет в исследовании NPHS2 генотип СС обуславливал тенденцию к повышенному риску развития ишемии (инфаркт миокарда или коронарная реваскуляризация) по сравнению с генотипами GС и GG (HR=1.83; 95% CI: 0.96– 3.51; P = 0.07) [11914252].
Английскими учеными была генотипирована группа пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) (n= 1810, мужчины и женщины, средний возраст 63 года). Doney A.S. et al. оценили влияние полиморфизма PPARA IVS7 2528 G/C на развитие инфаркта миокарда у лиц с СД2. Полученные данные показали, что аллель С достоверно связан с повышенным уровнем общего холестерина и липопротеинов низкой плотности в сравнении с G2528. Также была найдена ассоциация полиморфизма с давностью поставленного диагноза. С аллель достоверно повышал риск развития сахарного диабета 2 типа в более раннем возрасте. Ученые показали, что аллель С существенно увеличивал риск развития нелетального инфаркта миокарда (HR=2.77; 95%CI1.34–5.75; Р = 0.006). Данные ассоциации получены как у мужчин, так и у женщин [16309557].
Jamshidi Y. et al. рассмотрели влияние полиморфизма G/C интронa 7 PPARA на рост левого желудочка сердца в группе лиц с усиленной физической нагрузкой и в группе с гипертонией. Первую группу составили 144 солдата британской армии, прошедших 10 недельный курс тренировок. Было показано, что у носителей генотипа СС гена PPARA масса левого желудочка сердца изменилась существенно больше, чем у носителей генотипа GG (19.4±4.2г против 6.7±1.5г, Р=0.009). Во второй группе, состоявшей из 1148 человек, ученые также отметили увеличение массы левого желудочка сердца у носителей СС генотипа [11864924].
В исследовании Foucher C. et al. была изучена ассоциация между полиморфизмами кандидатных генов (в том числе полиморфизм G/C интронa 7 PPARA), связанных с липопротеиновым метаболизмом и понижением триглицеридов плазмы крови, и ответом на терапию фенофибратами (200 мг/день). Работа проводилась на группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 3 лет (418 пациентов). Пациенты были разделены на группу у которых развивался быстрый ответ (снижение уровня ТГ больше чем на 30 процентов) и группу с медленным ответом. Частота генотипа GG данного полиморфизма была выше в группе людей с более выраженным эффектом, чем в группе с низким эффектом снижения уровня триглециридов (85% к 69%, Р=0.05). Ученые показали, что изучаемый полиморфизм может быть независимым маркером ответа на терапию фибратами (OR= 3.10; 95% CI: 1.28-7.52; P = 0.012) [15608561].
В исследовании Andrulionyte L. et al. была рассмотрена ассоциация полиморфизма G/C гена PPARA с переходом нарушенной толерантности к глюкозе в сахарный диабет 2-го типа в группе людей, принимающих акарбозу (гипогликемическое пероральное средство). В ходе работы ученые проанализировали ДНК 767 человек (385 мужчин, 382 женщины; 354 человека принимали акарбозу, 413 человек принимали плацебо; среднее значение индекса массы тела = 30,8 ± 4,1 кг/м2; средний возраст 54,7 ± 7,9 лет). Результаты показали, что в группе людей, принимавших акарбозу, вероятность развития диабета у носителей генотипа СС больше в 2,7 раз по сравнению с носителями других генотипов (рецессивная модель, Р= 0,008) [17317762].