Цитохром CYP1A2

Полиморфизм c.IVS1 A734C, -163A>C, Cyp1A2*1F

Физиология и генетика. CYP1A2 (цитохром P450 1A2) – один из представителей суперсемейства цитохромов Р450. Цитохромы Р450 играют важную роль в окислении многочисленных соединений, как эндогенного (стероиды, желчные кислоты, жирные кислоты, простагландины, лейкотриены, биогенные амины), так и экзогенного (лекарства, яды, продукты промышленного загрязнения, пестициды, канцерогены, мутагены и т.п.) происхождения. Соединения экзогенного происхождения называют ксенобиотиками. CYP1A2 участвует в метаболизме множества лекарственных препаратов, таких как кофеин, теофиллин, такрин, клозапин. Цитохром CYP1A2 участвует в метаболической активации проканцерогенных ариламинов и гетероциклических аминов, образующихся при термической обработке пищи.

Кофе, как известно, содержит в себе психостимулятор с сосудосуживающим свойством – кофеин. Как уже упоминалось, CYP1A2 участвует в метаболизме кофеина. Носителей генотипа АА называют «быстрыми» метаболизерами кофеина, а носителей генотипов АС или СС - «медленными» метаболизерами кофеина.

Распространенность мутации в европейской популяции - 30-50%.

Показания к анализу. Сердечно-сосудистые заболевания, проживание в экологически неблагоприятных районах, пристрастие к кофе.

Клинические исследования. Ученые из Торонто опубликовали результаты, согласно которым вариация в гене CYP1A2 (cytochrome P450 1A2) повышает риск возникновения инфаркта миокарда с каждой лишней выпитой чашкой кофе. Кофе, как известно, содержит в себе психостимулятор с сосудосуживающим свойством – кофеин. Фермент CYP1A2 участвует в метаболизме кофеина, и чем больше кофеин циркулирует в крови, тем выше риск поражения миокарда. Как выяснилось, у носителей аллеля С гена CYP1A2 (около 50% населения) кофеин метаболизируется в 4 раза медленнее, чем у носителей аллеля А. В исследовании, в котором приняло участие более 2000 больных, перенесших инфаркт миокарда, было показано, что лишняя чашка кофе (норма – одна чашка) значительно повышает риск возникновения инфаркта миокарда у носителей аллеля С (2-3 чашки в день на 36%, более 3 – на 64%), в то время как количество выпитого кофе у носителей аллеля А с инфарктом миокарда не ассоциировалось. Более того, прием до 3 чашек кофе в день у них вызывал благоприятный эффект на сердечно-сосудистую систему[1].

Шведские ученые утверждают, что оказываемый кофе эффект связан с женскими половыми гормонами эстрогенами. Определенные продукты расщепления эстрогенов обладают канцерогенным действием, а ряд входящих в состав кофе соединений изменяет метаболизм и улучшает профиль различных вариантов эстрогенов в организме женщины. Более того, кофе содержит кофеин, подавляющий рост опухолевых клеток. Авторы изучили привычки 458 пациенток с раком молочной железы, проходивших лечение в университете Ланда. Выяснилось, что эффект кофе зависит от наличия того или иного аллеля полиморфизма 734A/C гена CYP1A2, кодирующего фермент, расщепляющий как эстрогены, так и кофеин. Примерно половина обследованных женщин имела вариант гена A/A, в то время как остальные – A/C или C/C. У женщин, имеющих хотя бы один С-аллель и выпивающих по крайней мере три чашки кофе в день, риск развития рака молочной железы был примерно на 30% ниже, чем у женщин с генотипом A/A, выпивающих такое же количество кофе. Эффект, оказываемый потреблением двух и более чашек кофе в день, у женщин с вариантом A/A оказался двояким. С одной стороны, рак у них развивался на 10 лет позже (в среднем в 58 лет), чем у женщин с таким же вариантом гена, но редко или вообще не употребляющих кофе. С другой стороны, у 15% из них формировались эстрогенонезависимые опухоли, крайне трудно поддающиеся лечению [2].

Целью следующего исследования являлось изучение полиморфизма гена CYP1A2 у женщин, родивших здоровых детей и детей с врожденными пороками развития плода (ВПРП). Врожденные пороки развития плода (ВПРП) – самые тяжелые проявления нарушений раннего онтогенеза, которые вносят значимый вклад в детскую смертность и инвалидность. Причины формирования ВПРП разнообразны и включают генетическую несостоятельность, влияние инфекций, неблагоприятные экосистемы, в частности воздействие ксенобиотиков. Первая опытная группа состояла из 136 беременных женщин, родивших детей с ВПРП, вторая контрольная группа состояла из 133 беременных женщин с неосложненным акушерским анамнезом и, по крайней мере, одним живым рождением. Аллель С достоверно чаще встречался в группе с ВПРП по сравнению с контролем (28,31%и 16,92%, соответственно), тогда как А – достоверно реже (71,69% и 83,08%). Гомозиготный вариант аллеля С усиливал вероятность возникновения репродуктивной патологии, гомозиготный вариант аллеля А подавлял эту вероятность [3]. Таким образом, полученные результаты соответствовали данным датских ученых о том, что аллель А детерминирует высокую активность фермента, а аллель С-низкую [4].

Список литературы
1. Cornelis MC, El-Sohemy A, Kabagambe EK, Campos H. Coffee, CYP1A2 genotype, and risk of myocardial infarction.JAMA. 2006 Mar 8;295(10):1135-41. PMID: 16522833 [PubMed - indexed for MEDLINE]
2. Bageman E, Ingvar C, Rose C, Jernstrom H. Coffee consumption and CYP1A2*1F genotype modify age at breast cancer diagnosis and estrogen receptor status. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 Apr;17(4):895-901. PMID: 18398030 [PubMed - indexed for MEDLINE]
3. А.В. Шабалдин1, О.А. Глушкова1, О. С. Макарченко1, Т.А. Симонова, П.М. Крюков2, А.Н. Глушков1, М.Л. Филипенко3, Л.М. Казакова4 Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков у женщин, родивших детей с врожденными пороками развития 1Институт экологии человека СО РАН, 2Областной перинатальный центр, г. Кемерово; 3Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, г. Новосибирск; 4Кемеровская государственная медицинская академия, г. Кемерово, РФ Педиатрия/2007/Том 86/№1
4. Christiansen L, Bygum A, Jensen A, Thomsen K, Brandrup F, Horder M, Petersen NE. Association between CYP1A2 polymorphism and susceptibility to porphyria cutanea tarda. Hum Genet. 2000 Dec;107(6):612-4.PMID: 11153915 [PubMed - indexed for MEDLINE]