Полиморфизмы генов системы свертываемости крови

Полиморфизм 20210 G->A протромбина

Физиология и генетика.Протромбин (коагуляционный фактор II или F2) является одним из главных компонентов системы свертываемости крови. В ходе ферментативного расщепления протромбина образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяных сгустков. Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина (G) нуклеотидом аденин (A) в позиции 20210. Из-за увеличения экспрессии мутантного гена уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена (G/A).

Тромбоэмболические заболевания (ТЭ) вызываются нарушениями в системе свертываемости крови. Эти нарушения приводят и к сердечно-сосудистым заболеваниям. Генотип G/A является показателем риска развития тромбозов и инфаркта миокарда. При возникновении тромбозов мутация 20210A часто встречается в сочетании с мутацией Лейден. Генотип G/A позиции 20210 гена протромбина является фактором риска тех же осложнений, которые связанны с мутацией Лейден.

Гетерозиготными носителями гена являются 2-3% представителей европейской расы.

Показания к анализу.Инфаркт миокарда, повышенный уровень протромбина крови, тромбоэмболические заболевания в анамнезе, преклонный возраст пациента, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, токсикоз, задержка развития плода, отслойка плаценты, пациентам, готовящимся к большим полостным операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.), курение.

Клинические данные.В исследовании 500 пациентов с инфарктом миокарда и 500 здоровых доноров показано более чем пятикратное увеличение риска инфаркта миокарда у пациентов с генотипом 20210A моложе 51 года ([12480694], Канада). Генетический анализ группы пациенток с первым инфарктом миокарда (возраст 18-44 лет) показал, что вариант 20210А встречается в четыре раза чаще в сравнении с группой здоровых, что соответствует увеличению риска инфаркта в 4 раза. Вероятность инфаркта была особенно высока при наличии других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Например, курение при наличии генотипа 20210А повышает риск инфаркта миокарда более чем в 40 раз ([9292507], Нидерланды). Мутация 20210А является значительным фактором риска раннего инфаркта миокарда.

При исследовании пациентов с семейным анамнезом венозного тромбоза и контрольной группы здоровых доноров обнаружено, что мутация 20210A приводит к трехкратному увеличению риска венозного тромбоза. Риск тромбоза увеличивается для всех возрастов и для обоих полов. В этом исследовании также была подтверждена прямая связь между наличием мутации 20210A и повышенным уровнем протромбина в крови ([8916933], Нидерланды).

В терапевтических стационарах, где преобладают больные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ТЭ в форме тромбоэмболии легочной артерии встречается в 15-30% случаев. Во многих случаях ТЭ являются непосредственной причиной смерти, особенно у послеоперационных больных и больных раком. Установлено, что среди больных раком при наличии ТЭ смертность увеличивается в несколько раз, при этом количество ТЭ превышает среднестатистические значения. Причины роста ТЭ у больных раком, возможно, следует искать в проводимой терапии, несогласованной с генетической предрасположенностью больного. Это касается не только больных раком. Согласно патологоанатомическим отчетам, у 60% больных, умерших в больницах общего профиля, обнаруживают признаки тромбоэмболических заболеваний. Знание генотипических характеристик пациента позволит не только оценить риск развития угрожающих жизни состояний, но и правильно определить способы их профилактики и лечения, а также возможность применения тех или иных лекарственных препаратов.

Мутация Лейден 1691 G->A коагуляционного фактора V (F5)

Физиология и генетика.Коагуляционный фактор V или фактор V свертывания крови является белковым кофактором при образовании тромбина из протромбина. Полиморфизм G1691A Leiden (аминокислотная замена Arg (R) -> Gln (Q) в позиции 506, известная также как «мутация Лейден» или «Ляйден») является показателем риска развития венозных тромбозов. Это точечная (однонуклеотидная) мутация гена, кодирующего фактор V свертывания крови, придает устойчивость активной форме фактора V к расщепляющему действию специализированного регулирующего фермента, С-белка, что приводит к гиперкоагуляции. Соответственно, риск образования тромбов повышается.

Распространенность мутации в популяциях европейского типа составляет 2-6%.

Показания к анализу.Венозный тромбоз, развитие тромбоэмболических заболеваний в молодом возрасте; рецидивирующий характер тромбоэмболизмов; сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе, заместительная гормонотерапия, прием гормональных контрацептивов, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, токсикоз, задержка развития плода, отслойка плаценты, пациентам, готовящимся к большим полостным операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.).

Клинические данные. Наличие мутации Лейден повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: выкидыш на ранних сроках (риск повышается в 3 раза), отставания развития плода, позднего токсикоза (гестоза), фетоплацентарной недостаточности. Повышенная склонность к тромбообразованию может приводить к артериальным тромбоэмболиям, инфаркту миокарда и инсульту. Наличие мутации Лейден повышает риск первичных и рецидивирующих венозных тромбозов, по крайней мере, в 3-6 раз. Приводимые ниже примеры иллюстрируют связь мутации с различными видами тромбозов и другими кардиоваскулярными заболеваниями.

В течение 8 лет в нескольких центрах проводилось исследование более 300 пациентов с венозной тромбоэмболией (ВТЭ), в ходе которого был установлен повышенный 3,7-кратный риск ВТЭ при наличии мутации Лейден [11929758]. В другой работе пациенты с венозной тромбоэмболией исследовались в течение 68 месяцев. За это время 14% пациентов перенесли рецидив ВТЭ. Мутация Лейден фактора V приводит к четырехкратному увеличению риска повторного ВТЭ. Для пациентов с ВТЭ, имеющим мутацию Лейден, рекомендована более длительная антикоагуляционная терапия по сравнению с пациентами с нормальным фактором V ([7586244], США).

Следует отметить, что риск развития венозных тромбозов значительно увеличивается (8-кратное увеличение), если пациент, кроме мутации Лейден фактора V, также имеет мутацию Т полиморфизма С677Т гена метилтетрагидрофолатредуктазы.

Одним из самых опасных осложнений гормональных контрацептивов являются тромбозы и тромбоэмболии. Многие женщины с такими осложнениями являются гетерозиготными носителями мутации Лейден (генотип G/A). На фоне приема гормональных контрацептивов риск тромбозов у них повышен в 6-9 раз. У женщин, использующих гормональные противозачаточные средства и имеющих гомозиготную мутацию Лейден (генотип A/A), риск развития тромбоза церебральных синусов (ТЦС) повышен более чем в 30 раз по сравнению с пациентками, не имеющих этой мутации ([9518910], Нидерланды).

Были обобщены конечные данные исследования Women’s Health Initiative Estrogen Plus Progestin о частоте венозных тромбозов на фоне заместительной гормонотерапии (ЗГТ). В исследовании приняли участие 16 608 женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет, наблюдавшихся с 1993 по 1998 гг. в течение 5 лет. Наличие мутации Лейден усиливало риск тромбозов при эстроген-гестагенной заместительной гормонотерапии почти в 7 раз по сравнению с женщинами без этой мутации. Присутствие других генетических мутаций (протромбин 20210А, метилентетрагидрофолатредуктаза С677Т, фактор XIII Val34Leu, PAI-1 4G/5G, фактор V HR2) не влияли на связь ЗГТ и риска венозных тромбозов.

Анализ более десяти независимых исследований показал, что среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда до 55 лет, распространенность мутации Лейден была заметно выше. Среднестатистический риск развития инфаркта миокарда увеличивается в 1,5 раза. Более того, мутация Лейден приводит к 2,8 - кратному повышению количества пациентов без выраженного коронарного стеноза, заболевших инфарктом миокарда ([12938565], Франция).

Полиморфизм Arg353Gln (10976 G->A) коагуляционного фактора VII (F7)

Физиология и генетика.

В активном состоянии фактор VII взаимодействует с фактором III, что приводит к активации факторов IX и X системы свертывания крови, то есть коагуляционный фактор VII участвует в образовании кровяного сгустка. Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению экспрессии гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда.

Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 10-20%.

Показания к анализу. Риск инфаркта миокарда и фатального исхода при инфаркте миокарда, уровень коагуляционного фактора VII в крови, тромбоэмболические заболевания в анамнезе.

Клинические данные.Высокий уровень коагуляционного фактора VII в крови связывают с повышенным риском смерти при инфаркте миокарда [Meade TW et al, Lancet 1986, 2: 533-7]. Приведенные данные о клинической значимости мутации подтверждаются исследованиями в других европейских популяциях. В частности, наличие варианта 10976A соответствовало пониженному риску фатального исхода при инфаркте миокарда ([11858502], Финляндия).

При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза. В группе пациентов, не имевших инфаркта миокарда, наблюдалась повышенная встречаемость гетеро- и гомозиготных генотипов 10976A, соответственно G/A и G/G ([10984565], Италия).

Полиморфизм –455 G->A фибриногена

Физиология и генетика.При повреждении кровеносных сосудов фибриноген переходит в фибрин - основной компонент кровяных сгустков (тромбов). Мутация -455А бета фибриногена (FGB) сопровождается повышенной экспрессией гена, что приводит к повышенному уровню фибриногена в крови и увеличивает вероятность образования тромбов.

Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 5-10%.

Показания к анализу. Повышенный уровень фибриногена плазмы крови, повышенное давление крови, тромбоэмболические заболевания в анамнезе, инсульт.

Клинические данные. Повышенная склонность к тромбообразованию может приводить к тромбозам и кардиоваскулярным заболеваниям. Уровень фибриногена в крови определяется рядом факторов, среди которых прием лекарственных препаратов, курение, прием алкоголя и вес тела. Однако и генотипам G и A соответствует заметная разница в уровнях фибриногена крови (10-30% по различным исследованиям).

В исследовании группы здоровых доноров было установлено, что мутация -455А приводит к повышенному содержанию фибриногена в крови ([10591688], Швеция). В крупномасштабном исследовании EUROSTROKE было установлено, что риск инсульта (ишемического или геморрагического) повышается в 2-3 раза при увеличении содержания фибриногена крови. Риск дополнительно увеличивается при повышенном систолическом давлении (>160 мм рт. ст.) ([11815639], Нидерланды). Эти данные подтверждаются исследованиями неевропейских популяций. При повышенном давлении крови наличие генотипа -455А повышает риск развития ишемического инсульта ([9690809], Япония).

Пациенты с инсультом, имеющие генотип -455А, характеризуются многоочаговостью поражений: могут иметь три или более лакунарных инфаркта церебральных сосудов, в среднем риск инсульта увеличивается в 2,6 раза. При повышенном давлении крови у пациентов с мутацией риск многоочагового инсульта повышается более чем в 4 раза ([12637691], Финляндия).

Полиморфизм Leu59Pro (традиц. L33P) 176T>C тромбоцитарного рецептора фибриногена

Физиология и генетика тромбоцитарного рецептора фибриногена. Этот ген (ITGB3), известный также как гликобелок-3а (GPIIIa) кодирует бета-3 цепь гетеродимерного комплекса интегрина IIb/IIIa, участвующего в клеточной адгезии и межклеточной сигнализации. При активации интегрина IIb/IIIa происходит взаимодействие тромбоцита с фибриногеном плазмы. Это взаимодействие приводит к быстрой аггрегации тромбоцитов  и, таким образом, купированию поврежденной поверхности эпителия. Вариант 59P (33Р) ITGB3 обуславливает повышенную адгезию тромбоцитов и приводит к увеличению риска развития коронарных заболеваний. У пациентов с этим полиморфизмом часто отмечается пониженная эффективность аспирина как тромболитического препарата.

Частота встречаемости варианта 59P в европейских популяциях составляет 10-25%.

Показания к анализу полиморфизма. Семейная история ранней коронарной болезни сердца, инфаркт миокарда, тромбоз, инсульт, антитромбоцитная терапия аспирином (ацетилсалициловой кислотой).

Клинические аспекты. Повышенная адгезия тромбоцитов соответствует повышенному риску коронарных и кардиоваскулярных заболеваний. Исследование европейских и афро-американских  близнецов - пациентов с коронарной болезнью сердца показывает повышенную встречаемость варианта 59P в семьях с ранней коронарной болезнью сердца. По сравнению с асимптоматическими близнецами, близнецы с инфарктом миокарда имели также другие кардиоваскулярные факторы риска, в дополнение к варианту 59P  [10583927]. При исследовании групп пациентов с инфарктом миокарда и здоровых доноров встречаемость варианта 59P была более чем в два раза выше в группе пациентов.

Увеличение риска инфаркта миокарда при наличии варианта 59P составило 2.8, а для пациентов моложе 60 лет среднестатистический риск  увеличился более чем в 6 раз ([8598867], США). В комбинации с вариатном 4G гена PAI1 риск инфаркта миокарда в финской популяции увеличивается в 4,5 раза, особенно у мужчин (OD=6.4, p=0.0005) [9700201].

Аспирин широко применяется в антитромбоцитной терапии с целью понижения риска инфаркта миокарда. Многочисленные исследования (включающие более 100,000 пациентов) показывают значительное уменьшение среднестатистической смертности, инфаркта и окклюзии артерий при применении аспирина [8054013]. В некоторой степени, полиморфизмы гена ITGB3 могут определять отклик конкретного пациента на терапию аспирином. Носители варианта 59P проявляют относительную нечувствительность к антитромботическому действию аспирина [11723016].

Полиморфизм –675 4G/5G (5G->4G) ингибитора активатора плазминогена

Физиология и генетика. Ингибитор активатора плазминогена (SERPINE-1 или PAI-1) является один из основных компонентов антисвертывающей системы крови. Этот белок регулирует тканевый/урокиназный активаторы плазминогена. Вариант 4G приводит к повышенной экспрессии гена и, следовательно, к повышенному уровню PAI-1 в крови. Следовательно, снижается активность тромболитической системы, и риск тромбообразования возрастает. Гомозиготная мутация 4G/4G полиморфизма –675 4G/5G является фактором риска для развития тромбозов и инфаркта миокарда.

Распространенность гомозиготной формы 4G/4G в европейских популяциях составляет 5-8%.

Показания к анализу.Тромбоз портальной вены, тромбоз внутренних органов и другие тромбоэмболические заболевания в анамнезе, инфаркт миокарда, инфаркт миокарда в семейном анамнезе, ишемическая болезнь сердца (ИБС), изменение содержания PAI-1 в крови, мутация 33P ITGB3, ожирение.

Клинические данные. При исследовании 357 пациентов с тромбозами и 281 здоровых доноров было установлено, что генотип 4G/4G повышает риск развития тромбозов в среднем в 1,7 раза. Для подгрупп пациентов с тромбозом портальной вены и тромбозом внутренних органов повышение риска было гораздо выше. Однако не было установлено статистически значимых корреляций для подгрупп пациентов с глубоким тромбозом вен, церебральным или ретинальным тромбозами ([12353306], Турция).

При наличии мутаций 4G в гене PAI-1 и 33P в гене ITGB3 среднестатистический риск развития инфаркта миокарда повышается в 4,5 раза, причем у мужчин - в 6 раз ([9700201], Финляндия).

Исследование 1179 здоровых доноров и их близких родственников показало, что мутация 4G обнаружена при наличии семейной предрасположенности к заболеваниям инфаркта миокарда и/или ИБС. При генотипе 4G/4G риск семейной предрасположенности к ИБС увеличивался в 1,6 раза ([9484978], Италия).

Различные генотипы полиморфизма 4G/5G коррелируют с уровнями PAI-1 в крови при наличии ожирения. Было высказано предположение, что влияние варианта 4G связано скорее с центральным, а не с периферическим ожирением. Так как пациенты с центральным ожирением особенно подвержены риску сердечно-сосудистых заболеваний, генотип 4G может приводить к дополнительному увеличению риска развития ИБС ([11816701], Италия).

Термолабильный вариант A222V (677 С->Т) метилентетрагидрофолатредуктазы

Физиология и генетика. Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) играет ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. Фермент катализирует восстановление 5,10-метилентетрагидрофолята в 5-метилтетрагидрофолят. Последний является активной формой фолиевой кислоты необходимой для образования метионина из гомоцистеина и далее - S-аденозилметионина, играющего ключевую роль в процессе метилирования ДНК. Дефицит MTHFR способствует не только тератогенному (повреждающему плод), но и мутагенному (повреждающему ДНК) действию. При этом происходит инактивация многих клеточных генов, в том числе - онкогенов. В этом заключается одна из причин, по которой онкологи заинтересовались генетическими вариантами MTHFR.

Аминокислота гомоцистеин является промежуточным продуктом процесса синтеза метионина. Нарушения фермента MTHFR приводят к избыточному накоплению гомоцистеина в плазме крови - гипергомоцистеинемии.

Ген MTHFR локализован на хромосоме 1р36.3. Известно около двух десятков мутаций этого гена, нарушающих функцию фермента. Наиболее изученной мутацией является вариант, в котором нуклеотид цитозин (C) в позиции 677 заменен тимидином (T), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина (позиция 222) в сайте связывания фолата. Такой полиморфизм MTHR обозначается как мутация C677T. У лиц, гомозиготных по данной мутации (генотип Т/Т), отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения.

В целом по населению земного шара, мутация 677Т гена MTHFR распространена достаточно широко у представителей европейской (кавказской) расы. Были изучены частоты двух основных мутаций (С677Т и А1298С) среди представителей населения США. Показано наличие гомозиготы Т/Т у 10-16% европейцев и 10% лиц испанского происхождения, а гетерозиготными носителями этого гена были, соответственно, 56 и 52% обследованных лиц, т.е. наличие варианта 677Т (генотипы С/Т или Т/Т) наблюдалось в 62-72% случаев. Аналогичные результаты были получены в отношении европейских выборок населения.

Полиморфизм C677T связан, по крайней мере, с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми заболеваниями, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичника.

Показания к анализу.Повышенный уровень гомоцистеина крови (гипергомоцистеинемия), сердечно-сосудистые заболевания (в частности, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инфаркт миокарда), атеросклероз, атеротромбоз. Антифосфолипидный синдром. Химиотерапия рака до или в процессе беременности. Семейная предрасположенность к осложнениям беременности, приводящим к врожденным порокам развития: дефектам нервной системы плода, анэнцефалии, деформации лицевого скелета (волчья пасть, заячья губа), пренатальная смерть плода. Полипоз кишечника, колоректальная аденома при употреблении алкоголя, рак прямой кишки. Семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям, наличие мутаций генов BRCA. Цервикальная дисплазия, особенно в сочетании с папилловирусными инфекциями.

Клинические данные.Дефекты в данном гене часто приводят к различным заболеваниям с широким спектром клинических симптомов: умственное и физическое отставание в развитии, пренатальная смерть или дефект плода, кардиоваскулярные и нейродегенеративные заболевания, диабет, рак и другие. У носителей гетерозигот С/Т во время беременности наблюдается дефицит фолиевой кислоты, что может приводить к дефектам развития нервной трубки у плода. Курение усиливает влияние мутации. У носителей двух аллелей Т/Т (гомозиготное состояние) особенно высок риск развития побочных эффектов при приеме лекарственных препаратов, используемых в химиотерапии рака.

Гипергомоцистеинемия (ГГ) является независимым фактором риска атеросклероза и атеротромбоза (независимым от гиперлипидемии, гипертензии, сахарного диабета и т.д.). Установлено, что 10% риска развития коронарного атеросклероза обусловлено повышением уровня гомоцистеина в плазме крови.

При исследовании группы пациентов с ГГ и группы здоровых доноров гомозиготная форма 677T была найдена у 73% пациентов с ГГ и только у 10% здоровых доноров. Наличие гомозиготной формы 677T приводит к почти 10-кратному повышению риска ГГ. Пациенты с ГГ также имели пониженные уровни фолиевой кислоты и витамина В12, потребляли больше кофе и курили чаще, чем здоровые доноры ([8903338], Норвегия).

В норме уровень гомоцистеина равен 5-15 мкмоль/л, умеренно-повышенный уровень 15-30 мкмоль/л. При тяжелой форме ГГ возможно 40-кратное повышение уровня гомоцистеина. Исследователи приписывают причину возникновения тяжелых форм ГГ и другим мутациям и факторам (гомозиготная мутация гена Cb S, самыми частыми считают I278T и G307S, хотя частота их проявления в разных странах сильно варьирует, намного реже причинами тяжелой ГГ являются Т/Т генотип MTHFR, дефицит метионинсинтетазы и нарушенная активность метионинсинтетазы из-за генетических нарушений метаболизма витамина В12 (G. J. Hankey, J. W.Eikelboom The Lancet, 1999; 354: 407-413).

Коррекцию ГГ можно провести поступлением кофакторов, необходимых для метаболизма гомоцистеина (фолиевая кислота, витамины В12, В1 и В6 (особенности терапии ГГ витаминами см. G. J. Hankey, J. W.Eikelboom The Lancet, 1999; 354: 407-413). У носителей Т/Т генотипа MTHFR при оптимальном потреблении фолата уровень гомоцистеина повышен умеренно (до 50%). Хотя известно, что при тяжелой форме ГГ комбинация 2,5 мг фолиевой кислоты, 25 мг витамина В6 и 250 мкг витамина В12 в день снижает прогрессирование атеросклероза (измерялась бляшка в сонной артерии), нужно еще подтвердить, предупреждает ли гомоцистеин-снижающая терапия значимые сосудистые осложнения у лиц с умеренной ГГ. О важности проблемы ГГ говорит тот факт, что Министерство здравоохранения США в 1992 году рекомендовало женщинам, которые могут забеременеть, принимать 400 мкг фолиевой кислоты в день. Администрация по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов в США требует обогащать крупы фолиевой кислотой в концентрациях, которые могут дать дополнительно 100 мкг в день. Однако, дневная доза фолиевой кислоты, необходимая для максимального снижения уровня гомоцистеина, равна 400 мкг, то есть могут быть оправданы и более высокие дозы добавок фолиевой кислоты в пищу.

Патогенез врожденных дефектов нервной трубкивключает в себя, в частности, генетические и диетические факторы. При исследовании 40 детей Южной Италии с врожденным дефектом нервной трубки и здоровых доноров было показано, что генотип 677С в гомозиготном состоянии (С/С) приводит к двукратному повышению риска развития дефектов, в то время как мутантная гомозигота Т/Т соответствует почти десятикратному снижению риска ([12812837], Франция-Италия). При исследовании выборки населения Ирландии (395 больных и 848 здоровых) было установлено, что встречаемость варианта T повышена у пациентов с врожденным дефектом нервной трубки ([15155469], Ирландия). Трудно сказать связаны ли эти противоположные результаты исследований с популяционными изменениями или не учтены другие факторы риска. Поэтому пока нельзя определить является ли вариант Т защитным или, наоборот, патогенным фактором для данного заболевания.

Повышение частоты генотипа 677T было отмечено не только при позднем токсикозе (гестозе), но и при других осложнениях беременности (отслойке плаценты, задержке роста плода, пренатальной смерти плода). Сочетание мутации 677T с другими факторами риска приводит к повышению вероятности раннего выкидыша.

При исследовании связи между мутацией 677T и сердечно-сосудистыми заболеваниямиобнаружено, что гомозиготная мутация 677T встречается гораздо чаще у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями, чем у здоровых доноров. У молодых пациентов, имевших ишемию артерий, гомозигота Т/Т встречается в 1,2 раза чаще ([14660985], США). Статистический анализ 40 независимых исследований (мета-анализ) пациентов с ИБС, обобщающий данные о 11162 пациентах и 12758 здоровых доноров, показал увеличение риска развития ИБС в 1,16 раза при наличии гомозиготы Т/Т ([12387655], Нидерланды). Невысокая степень риска связана с гетерогенностью анализируемых выборок населения. При исследовании гомогенных выборок населения (индивидуальные исследования, а не мета-анализ) оценки степени риска значительно выше. Так, разница в частотах встречаемости гомозигот Т/Т у пациентов и у здоровых доноров соответствовала 3-х кратному повышению риска кардиоваскулярных заболеваний в раннем возрасте ([8554066], Нидерланды).

Наличие мутации 677Т в гене MTHFR у больных с антифосфолипидным синдромом коррелирует с рецидивирующим течением тромбозов (Россия).

Выявлена определенная, хотя и сложная, взаимосвязь между вариантами MTHFR и развитием предраковых и раковых состояний колоректальной области. Проводилось исследование значительной группы больных с полипозом толстого кишечника. Определялись уровни фолата в эритроцитах, наряду с оценкой С/Т генотипа МТHFR. Ранее полученные результаты показывали связь между пониженным содержанием фолата и риском развития аденоматоза. Многофакторный анализ показал, что курение, фолатный статус и генотип MTHFR являются существенными компонентами высокого риска аденоматоза. Этот риск оказался весьма велик у лиц с низким уровнем фолата и носительством аллеля 677Т в гомо- или гетерозиготной форме. Эти данные показали сильное взаимодействие диетических и генных факторов в развитии предраковых состояний. Сходные предположения выдвинуты учеными, которые обследовали большой контингент больных раком толстого кишечника и показали значительную связь между риском развития ракового заболевания, возрастом больных, возрастным дефицитом фолата и Т/Т генотипом MTHFR. Исследование 379 пациентов с колоректальной аденомойи 726 здоровых доноров показало, что мужчины-носители Т/T генотипа, употребляющие много алкоголя, имели в 3,5 раза более высокий риск заболевания аденомой ([14578131], США).

Однако некоторые исследователи считают, что без употребления алкоголя, как одного из факторов риска, мутация 677T является защитным фактором. Так, исследование пациентов с проксимальным колоректальным раком показало, что наличие у пациента гомозиготы Т/T приводит к 2,8-кратному понижению риска развития колоректального рака ([12576444], Италия). Эти выводы требуют проверки для других популяций.

Скорее всего, значимость малоактивного мутантного MTHFR можно считать усугубляющей на фоне остальных перечисленных факторов риска, поскольку этот генный дефект может снижать стабильность генома из-за гипометилирования ДНК.

Полиморфизм С677T влияет на эффективность химиотерапии рака. Фторурацил широко используется для химиотерапии колоректального рака. Вероятность положительной динамики в ответ на химиотерапию колоректальной аденокарциномы при наличии у пациента 677T генотипа увеличивалась почти в три раза. Результаты позволяют предположить, что генотипирование по полиморфизму С677T позволит разработать более эффективные курсы химиотерапии ([12738713], Канада). Однако исследование небольших выборок (до 50) больных раком груди показало, что при наличии гомозиготы Т/Т риск развития побочных эффектов при применении метотрексата (антиметаболита, действие которого связано с ингибированием активности фермента MTHFR) увеличивается в десятки раз ([12471611], Италия).

Имеются немногочисленные исследования генотипа MTHFR при онкогинекологических заболеваниях. Изучался полиморфизм С677Т гена MTHFR в большой группе еврейских женщин, заболевших раком молочной железы и яичника, включая и наследственные формы, связанные с мутациями генов BRCA. При таком неблагоприятном генетическом фоне наличие у больных Т/Т генотипа оказалось существенным фактором отягощения заболевания. Частота Т/Т генотипа была в 2 раза выше (33% против 17%, Р=0,0026) среди женщин с двусторонним раком молочной железы и раком яичника, по сравнению с основной группой больных. Женщины с гетерозиготным генотипом С/Т имели двойной онкологический риск, а у больных с гомозиготным генотипом Т/Т риск был повышен втрое по сравнению с контрольной группой. В то же время, пониженное потребление фолатов в диете повышало генетический риск до пятикратного значения по сравнению с контролем. Авторы также подтвердили тот факт, что заражение HPV (вирус папилломы) у больных является важнейшим фактором риска развития цервикальной дисплазии. В то же время подчеркивается особое значение сочетания HPV-инфекции с Т/Т вариантом MTHFR (Gershoni-Baruch R., Dagan E., Israeli D. et al. Association of the C677T polymorphism in the MTHFR gene with breast and/or ovarian cancer risk in Jewish women // Eur. J. Cancer. - 2000. - Vol.36, N.18. - P. 2313-2316).